开封奥希替尼 为什么EGFR突变的晚期肺腺癌患者生存时间越来越长？

本例为60岁女性晚期肺腺癌（IVB期，IVB期）伴EGFR外显子19缺失()突变，自2019年7月起接受奥希替尼一线治疗，病情进展13个月后（PD），检测到MET扩增。患者于2020年9月开始接受奥希替尼80mg+二线治疗，1个月后疗效评价为部分缓解（PR），剂量减半，2021年11月至2021年7月PD，进展-自由生存期（PFS）为 10 个月。随后，患者重新开始使用 并达到疾病稳定 (SD)。该患者已接受 EGFR&MET 双靶点治疗 20 个月。本案例由南昌大学第二附属医院徐华教授提供，南昌大学第二附属医院刘安文教授受邀发表评论。

案例简介

案例提供专家

徐华教授：EGFR-TKI耐药的分子机制复杂，再次活检很重要

在我国，大约一半的非小细胞肺癌 () 患者有 EGFR 突变。近年来，随着EGFR-TKI的不断更新迭代，EGFR突变患者的生存时间越来越长。然而，接受靶向治疗的患者最终将不可避免地产生耐药性。 EGFR-TKI 耐药的分子机制相当不同。因此，耐药后再次活检后进行基因检测非常重要，有助于明确耐药机制，指导后续治疗。

MET扩增是EGFR-TKI的主要耐药机制之一。一项关于三代EGFR-TKI治疗后发生MET扩增耐药的研究显示，接受三代EGFR-TKI一线治疗的患者MET扩增耐药比例为7%-15%；在患者中，这一比例在 5% 到 50% 之间[1]。此外，在研究[2]中，一线奥希替尼治疗未产生获得性耐药，MET扩增（15%）是最常见的耐药机制；在研究[3]中，奥希替尼对二线治疗耐药后MET扩增率为19%。

该病例是一名 EGFR 突变晚期肺腺癌患者，使用奥希替尼作为一线治疗达到 PR，但在 13 个月时发生脑转移。 PD后再次对患者进行活检，组织NGS检测发现MET扩增耐药，因此二线治疗为EGFR&MET双靶点治疗，奥希替尼80mg + 。

治疗1个月后，双靶点治疗效果显着，胸部CT检查显示肿瘤达到PR。因此，西沃替尼的剂量从次月开始减半，改为维持治疗。但不幸的是，经过10个月的二线治疗，患者再次出现PD。考虑到双靶点治疗仍有效，重新引入奥希替尼80mg + ，此后病情长期维持SD。迄今为止，该患者已接受双靶点治疗20个月。

该病例的治疗过程表明，对于EGFR-TKI治疗后对MET扩增耐药的患者，和EGFR-TKI双靶点治疗可能带来持久的益处。但值得注意的是，如果患者耐受性好，经济条件允许，治疗时应保持足够的剂量，以保证患者的最大利益。

专家意见

刘安文教授：EGFR-TKI治疗后MET扩增耐药，双靶点治疗前景看好

MET 抑制剂 对外显子跳跃突变患者的疗效已得到认可，并已广泛用于临床诊断和治疗。 TKI治疗后MET扩增耐药是目前临床探索的重点，但尚无统一规范的临床治疗方案。

研究 [4] 招募了在既往 EGFR-TKI 治疗后出现 MET 扩增的局部晚期或转移性疾病患者，并接受了 和 的双靶点治疗。研究结果显示，对于MET扩增耐药但在第一代/第二代EGFR-TKI治疗后阴性的患者，双靶点治疗的客观缓解率（ORR）约为65%，中位PFS约为9月；双靶点治疗的 ORR 为 67%，中位 PFS 为 11 个月。而且，这种双靶点疗法在后期线使用第三代EGFR-TKI后，对扩张后耐药患者也表现出一定的抗肿瘤活性，ORR为30%，疾病控制率为75%。

目前， 在 MET 扩增耐药患者中的疗效仍在积极探索中，例如旨在进一步探索 联合奥希替尼对 MET 扩增耐药患者的疗效和安全性的随机 III 期研究扩增诱导的EGFR-TKI治疗，奥希替尼联合用于奥希替尼治疗后进展的EGFR突变和MET+局部晚期或转移性患者。萨瓦替尼联合奥希替尼与化疗在 MET 扩增/过表达的奥希替尼治疗患者中的 II 期研究和 III 期研究。随着未来这些研究成果的发表，将进一步积累使用治疗MET扩增耐药的证据，有助于指导临床实践，造福更多患者。

案例审查的教授简介

刘安文教授

主任医师、教授、医学博士、博士生导师

南昌大学第二附属医院肿瘤综合诊疗中心主任

南昌大学第二临床医学院肿瘤学教研室主任

江西省肿瘤临床转化重点实验室主任

兼任江西省研究员

江西省医学会第五届肿瘤分会副主任委员

江西省抗癌协会放射治疗专业委员会副主任委员

江西省抗癌协会第六届理事会副主席

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会第一届委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员

国家自然科学基金一审专家

美国医学博士癌症中心，访问学者

案例提供的教授简介

徐华教授

南昌大学第二附属医院主任医师

主要从事内科肿瘤学研究

江西省研究型医院协会肺癌分会常委

江西省抗癌协会食管癌专业委员会委员

江西省研究型医院协会肿瘤分会会员

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主要研究方向为肺癌、食管癌个体化诊疗

参考资料：

[1]。 A、S、R 等。在EGFR-非细胞肺中。 Br J。 2019;121(9):725-737.

[2]。 SS，Y，周C，等。对行：数据来自三． 2018 年 ESMO 。 .

[3]。五等人。的 to in with EGFR from the . 2018 年 ESMO。

[4]。 V，Ji-Youn Han，等。加在 EGFR-、MET-、非细胞肺上 EGFR：从 a、open-、1b [J]. . 2020;21(3):373- 386.