曲妥珠单抗治疗珠单抗的优势及治疗

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乳腺癌的药物治疗主要包括化疗、内分泌治疗和靶向药物治疗。分子靶向治疗因其特异性强、副作用相对较小而受到越来越多的关注。靶向治疗通过靶向细胞增殖、凋亡、信号转导通路和血管生成等多个靶点作用于肿瘤细胞,其中EGFR通路是最常见的信号转导通路。分子靶向治疗药物的种类很多,其中最常见的是单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。目前,已有数十种靶向药物在临床使用,数百种靶向药物正在进行临床I/II期试验。其中,临床上应用最广泛的三种乳腺癌治疗药物是曲妥珠单抗、伐珠单抗和拉帕替尼。

曲妥珠单抗是一种人源化重组抗 HER2 单克隆抗体。在曲妥珠单抗在乳腺癌的辅助治疗中,5项大型临床研究(B-31试验、试验、HERA试验、006试验和试验)入组了100多名患者,并比较了曲妥珠单抗和不使用曲妥珠单抗的应用。还比较了曲妥珠单抗治疗 1 年和 2 年以及曲妥珠单抗和化疗同时或序贯治疗的抗辅助治疗差异。结果显示,辅助曲妥珠单抗治疗1年可使乳腺癌复发的相对风险降低46%~52%,死亡的相对风险降低约33%。今年的 St. 会议提出,蒽环类化疗后,联合紫杉烷类和曲妥珠单抗的使用会增加心脏毒性的风险,但比化疗后加曲妥珠单抗更有效。曲妥珠单抗的适应症也得到了扩展。当原发肿瘤>1 cm时,推荐曲妥珠单抗;当原发肿瘤0.5—1.0 cm时,可以考虑使用曲妥珠单抗。

在曲妥珠单抗新辅助治疗方面,MDAC、NOAH等研究表明,与曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗相比,单独曲妥珠单抗新辅助治疗对HER2阳性的疗效较差。的乳腺癌患者有较高的病理完全缓解 (pCR) 率。西班牙学者等在2010年S**S会议上报告了一项III期新辅助临床研究(试验)的结果,旨在比较拉帕替尼和/或曲妥珠单抗联合紫杉醇在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效共招募了 455 名 HER2 阳性初治患者,并随机分为三组:拉帕替尼 + 紫杉醇 (LP)、曲妥珠单抗 + 紫杉醇 (TP) 和拉帕替尼 + 曲妥珠单抗抗 + 紫杉醇 (LTP)。结果显示,三组pCR率分别为24.7%、29.5%和51.3%。 LTP组的pCR率明显高于TP组(P=0.0001)。这一结果提示在化疗的基础上联合靶向药物可能更效果优于单一靶向药物,并在抗癌试验中得到进一步验证。

贝伐珠单抗在乳腺癌肺转移

对于 HER2 阳性转移性乳腺癌的最佳治疗,在常规化疗中加入曲妥珠单抗不仅可以提高 ORR 和中位 PFS,还可以延长 OS。曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准:(曲妥珠单抗+紫杉醇)、(曲妥珠单抗+多西他赛)、CHAT(曲妥珠单抗+多西他赛)抗剂量+多西他赛+卡培他滨)研究相继证实表明在目前的标准化疗方案中加入曲妥珠单抗可以延长疾病进展时间(TTP),提高ORR,提高患者生存率。

此外,在HR阳性晚期乳腺癌患者中,曲妥珠单抗联合内分泌治疗也显示出更好的疗效。研究表明,与芳香酶抑制剂(AI)单药相比,曲妥珠单抗的ORR和+AI的临床受益率(CBR)更高。如果排除从AI组转为曲妥珠单抗+AI组的患者,曲妥珠单抗+AI组的OS也显着延长。 (28.5个月vs.17.2个月,P=0.048)。但考虑到化疗联合曲妥珠单抗更有效,目前推荐用于转移性乳腺HER2和HR均阳性的癌症,化疗联合曲妥珠单抗是首选,内分泌治疗联合曲妥珠单抗只适用于不适合化疗的患者。仍有可能考虑保留曲妥珠单抗,替代其他化疗药物,可进一步获益。

含曲妥珠单抗的方案治疗后伴有疾病进展的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者,后续治疗应继续阻断 HER2 通路。 GBG-26研究结果表明,在HER2阳性晚期乳腺癌患者中,曲妥珠单抗联合卡培他滨与单用曲妥珠单抗+卡培他滨相比,可以改善ORR并延长TTP。因此,对于接受过曲妥珠单抗治疗的患者,仍有可能考虑保留曲妥珠单抗,替代其他化疗药物可进一步获益。拉帕替尼联合曲妥珠单抗与单药治疗相比。药物拉帕替尼将中位 TTP 从 8.1 周延长至 12 周(P=0.008)。在疾病进展的患者中,曲妥珠单抗联合拉帕替尼仍具有显着的 OS 益处。

曲妥珠单抗托珠单抗的不良反应最值得临床关注的是心脏毒性,因为心肌细胞也表达HER2,这与蒽环类药物引起的心脏毒性机制不同。但其心脏毒性是可逆的、轻微的,没有关于累积终生剂量的报道。

拉帕替尼小分子大作用

拉帕替尼是一种小分子酪氨酸酶抑制剂,可同时抑制 HER1 和 HER2 受体。作为一种小分子药物,拉帕替尼可以进入细胞,直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性。同时,该药可通过血脑屏障,可有效治疗脑转移瘤。 Lin等的研究表明,拉帕替尼在接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗和颅脑放疗的脑转移患者中ORR仍为6%。

贝伐珠单抗在乳腺癌肺转移

卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案后疾病进展的 HER2 阳性患者的治疗选择之一。爱丁堡综合医院的试验比较了卡培他滨与拉帕利定联合治疗对曲妥珠单抗耐药的晚期或转移性乳腺癌患者的疗效,这些患者之前曾使用蒽环类和紫杉类药物治疗转移性癌症或辅助治疗。帕替尼和卡培他滨单用疗效,结果显示联合治疗组的TTP比单用卡培他滨组长(8.4个月vs.4.4个月,HR=0.49, 95%CI 0.34——0.71,P 由于HER2与ER的相互作用,拉帕替尼联合来曲唑用于晚期转移性乳腺癌的一线治疗也取得了优异的疗效。目前全球多中心对比拉帕替尼和曲妥珠单抗头对头试验将进一步指导靶向药物的临床选择。

拉帕替尼最常见的不良反应是腹泻。与紫杉醇联用时 III/IV 级腹泻的发生率为 16%,与卡培他滨联用时为 13%。如果症状持续超过 24 小时、发烧或 3-4 级中性粒细胞减少,则应与洛哌丁胺一起使用抗生素。如果24小时内症状不能控制,可以加用奥曲肽。

贝伐单抗联合化疗有优势

肿瘤“血管生成”在肿瘤生长中起重要作用。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(VEGF),贝伐珠单抗联合化疗可提高疗效。

转移性乳腺癌的关键III期治疗作为一线治疗临床研究(试验)表明,在每周治疗的基础上,在紫杉醇基础上加用贝伐单抗较单药紫杉醇显着提高患者的PFS(1 1.8 vs. 5.9个月,HR= 0.60,P 与曲妥珠单抗和拉帕替尼相比,贝伐单抗毒副作用更大,常见且重要的不良反应有高血压、蛋白尿和有报道贝伐单抗联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌患者,Ⅲ级高血压发生率为17.9%,未发生Ⅳ级高血压,各级不良事件发生率蛋白尿22.3%,其中III级0.9%,无IV级蛋白尿。蛋白尿一般不需要治疗,如果24小时尿蛋白定量超过2 g、应停用贝伐单抗剂量小于 2 g 时可重新开始抽动。消化道肿瘤治疗出血较多,乳腺癌治疗出血较少,I/II级出血和III级出血的比例分别为28.4%和0.4%,无IV级出血。

PARP-1抑制剂有望提高三阴性乳腺癌的疗效

三阴性乳腺癌(T* *,即ER、PR、HER2均为阴性)具有独特的分子病理特征,一些潜在的药物靶向治疗显示出初步前景。

T**常伴有/2突变,BRCA介导的通路在T**的发病机制中起重要作用。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 1(PARP-1) 是细胞增殖和 DNA 修复中的关键酶,BRCA 基因缺陷型 T** 细胞对 PARP-1 抑制剂敏感,这是一项针对晚期 T 细胞的研究。**一项随机开放对照 II 期临床试验结果显示,在吉西他滨联合卡铂中加入 PARP-1 抑制剂 BSI-201 显着改善了患者的 ORR、中位 PFS 和 OS,但进一步评估了 BSI-III 期临床201的结果是否定的。

T**60%的患者有表皮生长因子受体EGFR/Her-1受体表达,一些临床试验开始针对这一靶向药物研究。多项II期试验报道了西妥昔单抗单药或联合化疗的结果,发现单药西妥昔单抗有效率低,但与化疗药物(如卡铂、伊立替康等)联用显示一些功效。还有厄洛替尼联合化疗(如吉西他滨)的II期研究。总体而言,尽管EGFR在三阴性乳腺癌的临床前研究中取得了令人鼓舞的结果,但EGFR疗法并未达到预期的临床疗效。

其他药物对 c-kit、src 和微管等靶点的治疗价值仍在研究中。伊沙匹隆是一种埃坡霉素 A 半合成的 B 类似物,已被批准作为单一药物用于蒽环类、紫杉烷和卡培他滨治疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌。卡培他滨联合用药对有蒽环类或蒽环类禁忌证的紫杉类耐药患者也取得了较好的疗效。在先前治疗过的转移性乳腺癌中进行的两项 II 期研究(BMS 046 和 048 试验)评估了伊沙匹隆联合卡培他滨和单独卡培他滨的疗效。三阴性亚组分析显示,联合用药较单药可显着延长PFS,提示联合治疗对三阴性乳腺癌有效。

结论

近年来,乳腺癌的分子靶向治疗进展迅速。传统靶向药物显示出经久不衰的生命力,新的潜在药物靶点穴位治疗已初步显现出前景。希望在不久的将来,随着对人类基因组学中功能基因组和主导肿瘤的基因组的认识,结合高通量药物筛选等高科技手段的有效应用,肿瘤治疗必将进入一个新的领域。

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