帕博利珠单抗单药治疗多线治疗进展后的研究方法

该研究为前瞻性、非随机II期临床试验，旨在探索目前上市的靶向/免疫药物治疗具有相应基因突变但具有超癌适应症的晚期恶性肿瘤患者的安全性和有效性。今天发表在 (JCO) 上的数据公布了来自晚期转移性乳腺癌队列的数据，这些数据表明，一些具有高肿瘤突变负担 (HTMB) 且多次晚期治疗失败的乳腺癌患者可能会受益于 耐药，包括性激素受体(HR) 阳性和三阴性乳腺癌患者。

研究背景

() 是免疫检查点抑制剂( CPI) 的代表药物之一，通过阻止人细胞表面受体程序性细胞死亡-1 (PD-1） 及其配体程序性死亡配体-1/2 (PD) -L1/2）) 结合克服肿瘤细胞的免疫逃逸。派姆单抗的作用机制是激活被恶性肿瘤抑制的细胞免疫功能。潜在的抗肿瘤活性存在于多种恶性肿瘤中。对治疗效果至关重要。

这一系列研究强调了生物标志物在预测 疗效方面的重要性。

因此，除了 PD-L1 表达水平，肿瘤突变负荷（TMB）也是常用的生物标志物之一。2020 年 6 月 16 日，FDA 批准 作为单药疗法，用于治疗 TMB ≥ 10 个突变/Mb 且既往治疗后疾病进展无满意替代方案的成人/儿童无法手术或转移性实体瘤患者，TMB 是 CPI 的有效生物标志物。一项研究对近 4000 份乳腺癌样本进行了全外显子组测序，发现约 5% 的样本 TMB ≥ 10 个突变/Mb，TNBC 组的平均 TMB 显着高于 ER/PR 阳性 HER2 -阴性乳腺癌患者。今天在 JCO 上发表的一篇文章揭示了一组晚期转移性乳腺癌患者的数据。

研究方法

该研究为前瞻性开放标签II期非随机临床试验（临床研究注册号：），旨在探索目前上市的靶向/免疫药物治疗具有相应基因突变但超癌适应症的晚期恶性肿瘤安全性和有效性。入组患者必须被诊断为晚期或转移性实体瘤，使用派姆单抗入组的患者的 PS 评分必须≤1 分。此外，要求患者有组织标本检测到的 HTMB（≥9 个突变/Mb）。入组患者接受标准剂量派姆单抗单药治疗，每三周静脉注射 2 mg/kg（n=8) 或 200 mg（n=20））。直至疾病进展。研究的主要终点是疾病控制（DC）率，定义为在治疗 8 周或之后观察到的完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR)，或持续至少 16 周的疾病稳定 (SD) 状态。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和药物毒性。

研究成果

入组患者的人口统计学和临床​​特征

从 2016 年 10 月到 2018 年 7 月，共有来自 14 个医疗中心的 28 名患者参加了该研究。这些患有 HTMB 的转移性乳腺癌女性的中位年龄为 63 岁（范围为 36-78 岁），其中 75% 为白人，21% 为黑人，4% 为亚洲人。大多数患者的 PS 评分为 1 (64%)，36% 的评分为 0。7% 的患者接受过 2 种既往全身治疗方案，93% 的患者接受了≥3 线治疗。患者的中位 TMB 为 13 Mut/Mb (9-37 Mut/Mb)。25 名患者 (89%) 为 HER2 阴性，13 名患者 (46%) 为 TNBC。

功效与安全

28 名患有 HTMB 的转移性乳腺癌患者中有 10 名获得了 DC，使用最小方差无偏估计得出 DC 率为 37%（95% CI，21~50），OR 率）。21%（95% CI，8~41），中位 PFS 为 10.6 周（95% CI，7.7~21.1 周），中位OS 为 30.6 周（95% CI，18.3~103.3 周）。TMB 值和 PFS/OS 似乎没有显着相关性。

图 1.PFS 和 OS 曲线

图2.21例HTMB患者治疗期间肿瘤负荷变化

图3.病变大小相对于基线的最大百分比变化

在安全性方面，11%的患者报告了3-4级药物相关不良反应（AEs），4例3级AEs包括肺栓塞、体重减轻、低白蛋白血症和低钠血症，4例2-3级AEs为肠梗阻、腹泻、尿路感染和肝功能衰竭。

讨论

以 CPI 为代表的免疫疗法近年来大放异彩。其突破性的疗效和跨肿瘤物种的适用性，使CPI的药物研发和临床研究发展迅速。遗憾的是，CPI 药物的疗效很低，每种恶性肿瘤似乎只有一小部分能从中受益。因此，寻找能够有效预测CPI药物疗效的生物标志物非常重要。目前主流的PD-L1表达有很多局限性。PD-L1 表达与 CPI 疗效之间的相关性相对可变。检测方法、肿瘤微环境中细胞的比例、肿瘤类型、用药方式等均可导致该指标。可靠性大打折扣。作为后起之秀，TMB优势明显，其局限性也不容忽视。首先，TMB在许多肿瘤类型中显示出一定的疗效预测作用。常规的二代测序（NGS）和游离DNA（）可以完成TMB的检测。TMB和PD-L1表达的联合使用可以取得更好的效果。但TMB的应用也受到不同类型基因突变、平台和技术差异、参考基因组不同等因素的干扰。在 -021 研究中，TMB 作为连续变量与 联合化疗或单独化疗的客观缓解率 (ORR)、PFS 或 OS 没有显着相关性。然而，在 -010 和 -042 试验中，HTMB 患者在帕博利珠单抗单药治疗中具有显着更高的 OS、PFS 和 ORR。常规的二代测序（NGS）和游离DNA（）可以完成TMB的检测。TMB和PD-L1表达的联合使用可以取得更好的效果。但TMB的应用也受到不同类型基因突变、平台和技术差异、参考基因组不同等因素的干扰。在 -021 研究中，TMB 作为连续变量与 联合化疗或单独化疗的客观缓解率 (ORR)、PFS 或 OS 没有显着相关性。然而，在 -010 和 -042 试验中，HTMB 患者在帕博利珠单抗单药治疗中具有显着更高的 OS、PFS 和 ORR。常规的二代测序（NGS）和游离DNA（）可以完成TMB的检测。TMB和PD-L1表达的联合使用可以取得更好的效果。但TMB的应用也受到不同类型基因突变、平台和技术差异、参考基因组不同等因素的干扰。在 -021 研究中，TMB 作为连续变量与 联合化疗或单独化疗的客观缓解率 (ORR)、PFS 或 OS 没有显着相关性。然而，在 -010 和 -042 试验中，HTMB 患者在帕博利珠单抗单药治疗中具有显着更高的 OS、PFS 和 ORR。TMB的应用还受到不同类型基因突变、平台和技术差异、参考基因组不同等因素的干扰。在 -021 研究中，TMB 作为连续变量与 联合化疗或单独化疗的客观缓解率 (ORR)、PFS 或 OS 没有显着相关性。然而，在 -010 和 -042 试验中，HTMB 患者在帕博利珠单抗单药治疗中具有显着更高的 OS、PFS 和 ORR。TMB的应用还受到不同类型基因突变、平台和技术差异、参考基因组不同等因素的干扰。在 -021 研究中，TMB 作为连续变量与 联合化疗或单独化疗的客观缓解率 (ORR)、PFS 或 OS 没有显着相关性。然而，在 -010 和 -042 试验中，HTMB 患者在帕博利珠单抗单药治疗中具有显着更高的 OS、PFS 和 ORR。

JCO 发表的乳腺癌队列数据显示，在接受多线派姆单抗单药治疗后进展的 HTMB 转移性乳腺癌患者中，ORR 为 21%，DC 率为 37%，10.6周中位 PFS 和 30.6 周中位 OS。同样在研究 -158 中，晚期实体瘤和 HTMB 患者的 单药治疗实​​现了 29% 的 ORR（95% CI，21~39），50% 的患者的反应持续时间超过 24 个月，基于在 -158 项研究结果上，FDA 批准派姆单抗单药治疗 TMB ≥ 10 突变/Mb 且既往治疗后疾病进展无满意替代方案的无法手术或转移性成人/儿童实体瘤患者，乳腺癌队列研究结果公布这一次加入了这个强有力的证据。

当然，本研究也存在一定的局限性，如队列规模相对较小、入组人群的异质性以及收集的数据有限。从 治疗中获益，包括性激素受体 (HR) 阳性和 TNBC 患者，值得在更大的 III 期研究中进一步探索。

参考

S 阿尔瓦，帕姆 K，- 等。al, in With With High : From the and () [J]J Clin ,2021,1;39(22):2443-2451.