如何破解靶向耐药?肺癌耐药的终极命题在哪里?

如何解决靶向耐药问题?肺癌耐药的出路在哪里?

今天有两篇文章专注于解决这个问题。

上一篇文章的重点是:原药TKI(如吉非替尼)耐药后还能用吗?怎么用?

本文重点介绍:除了原版TKI,还有哪些治疗方案?能否破解耐药性和耐药性的终极命题?

阻断突变

突变是第一代EGFR-TKI获得性耐药最常见的机制,甚至有少数患者在治疗前发生突变。因此,靶向该突变位点可能是克服耐药性的重要策略之一。

第二代EGFR-TKI阿法替尼和达克替尼是erbB家族(EGFR、Het-2和)的不可逆抑制剂,能够与野生型和突变型EGFR酸797上的ATP结合位点半胱氨酸相互作用绑定。

临床前研究表明,阿法替尼对双突变肿瘤细胞具有良好的抗肿瘤活性。尽管阿法替尼已被批准用于EGFR突变患者的一线治疗,但其在第一代TRI耐药后的疗效仍不能令人满意。 TKIs和单克隆抗体双重靶向信号通路可能比单药治疗效果更好。

第三代EGFR-TKI的出现备受关注,主要针对EGFR基因位点突变的患者,包括 、 、 。这些药物可以不可逆地与TKI的ATP结合位点结合,对携带突变的肿瘤细胞具有比二代TKI更强的细胞毒作用。

研究表明,携带者和突变患者的抗肿瘤活性比 EGFR 野生型患者高 100 倍。基于良好的试验结果,它可以成为突变阳性患者的重要治疗选择。

第三代EGFR-TKI在一线治疗中表现也很出色,总有效率73%,最长有效时间为13.8个月。数据截断。以后有必要更换第一代TKI吗? ,进入一线治疗还有待进一步考虑。

然而,耐药性仍然是第三代TKI面临的一个问题,研究报道突变是第三代EGFR-TKI的耐药机制之一。此外,第三代TKI对EGFR罕见突变的疗效,以及未来如何优化各种TKI的精准筛选,还有更多的问题需要研究来回答。

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作用于 EGFR 配体

三种 EGFR 家族蛋白以具有相应配体的同源或异源二聚体形式激活并参与信号传递。

一项研究发现,EGFR配体AREG高表达的肿瘤细胞对吉非替尼或西妥昔单抗治疗更敏感,而AREG高表达的患者不太可能对吉非替尼/厄洛替尼治疗有更好的反应。

另一种 Her-3 配体 HRG 的异常过表达可通过 EGFR 突变肿瘤细胞中的 HRG/Her3 信号传导导致 EGFR-TKI 耐药。某些具有驱动作用的EGFR配体也可以作为克服TKI耐药的治疗靶点。

作用于野生型 EGFR

研究表明,10%-20% 的 EGFR 野生型患者接受厄洛替尼治疗,其临床获益与突变患者相似。 FISH检测发现这些EGFR拷贝数增加且KRAS的患者为野生型。

因此,EGFR基因扩增的野生型EGFR可能表明对TKI治疗敏感。

在第二代EGFR-TKI中,阿法替尼的靶点包括野生型EGFR、EGFR突变型/、Her-2和Her-4。一些肿瘤同时具有EGFR野生型和突变型肿瘤细胞,阿法替尼对这种肿瘤异质性引起的耐药性具有更好的治疗活性。

阻断EGFR下游信号通路

大多数生长因子通过PI3K/AKT/mTOR信号通路调节肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。异常的 PI3K 信号级联主要受 PTEN 调节,影响肿瘤细胞对 TKI 的敏感性。其中突变、PTEN缺失和mTOR激活与PI3K/AKT通路激活密切相关。

, , PTEN, AKT1、TSC1/C2 和 LKB1 突变可以激活 mTOR 复合物 1/2 依赖性信号通路。分子检测证实存在上述基因突变的患者可以考虑使用/C2和PI3K/AKT抑制剂来克服耐药性。

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此外,研究表明,同时靶向PI3K和PI3K比单独使用PI3K或mTOR抑制剂具有更好的抗肿瘤活性,尤其是当生长因子受体被耗尽或PI3K/AKT/mTOR下游信号通路被耗尽时表达出来。

除了PI3K和AKT单抑制剂外,pan-PI3K、PI3K-mTOR和/2双靶点抑制剂联合抗EGFR/HER2靶向药物,或联合紫杉醇/铂类化疗方案也被用于多种实体瘤中的应用。

多种基因表达异常都会影响PI3K/AKT/mTOR通路的活性。其中,PTEN缺失和AKT激活是PI3K/AKT通路激活的特征性分子变化,在包括肺癌在内的多种肿瘤中较为常见,可导致TKI耐药。通过特异性作用于PTEN缺失和AKT阻断PI3K/AKT和mTOR通路也可能是克服TKI耐药的策略之一。

针对旁路激活的治疗策略

HGF/Met 抑制剂

作为Met的配体,HGF可以激活Met,并独立激活下游PI3K/Akt、mTOR、ERK等通路,从而降低肿瘤细胞对EGFR-TKI的敏感性。 Met扩增的肿瘤细胞对Met抑制剂高度敏感。

体外研究发现,MET抑制剂克唑替尼与非替尼联用可降低耐药发生率。其他 HGF/Met 抑制剂如 anti-HGF mAb ( )、anti-Met mAb ( ) 和 Met-TKI ( ) 的临床试验也显示了与 EGFR-TKI 联合使用的一些治疗益处。

此外,研究表明,Met 基因外显子 14 跳跃突变表明 Met-TKI 和克唑替尼等对治疗敏感。

抑制剂

体外研究证实,下调TKI耐药细胞中胰岛素样生长因子结合蛋白3 (—3,)的表达可激活信号通路,过表达可逆转耐药性。

在此基础上,正在进行抗单克隆抗体和TKI耐药治疗的临床研究。然而,需要更多的临床研究来证实抗药的疗效。

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FGFR抑制剂

最新研究发现EGFR-TKI可显着促进/3的表达并迅速导致EGFR-TKI耐药。 FGF2产生增加引起FGF2-自分泌通路的激活也是TKI耐药的机制之一。

体外实验证实FGFR-TKI和抗FGFs/FGFR单克隆抗体能有效克服EGFR-TKI耐药。临床研究表明,作用于β、FLT3、和LYN的多靶点药物可以增强患者的治疗反应。

PD-1/PD-L1抑制剂

靶向PD-1及其配体PD-L1的单克隆抗体在黑色素瘤、肺癌等多种实体瘤中均显示出良好疗效。

动物模型研究表明,突变的EGFR通路可以增加PD-L1的表达,阻断PD-1受体可以延长EGFR突变小鼠的存活时间。

抗PD-1/PD-L1免疫治疗靶向可能成为克服TKI耐药的策略之一,但单药或联合模式的选择仍需更深入的研究。

其他

不依赖EGFR的SRC激酶激活也是TKI的耐药机制之一。已有报道SRC激酶抑制剂联合阿法替尼对EGFR-TKI耐药细胞具有抗肿瘤活性。

此外,一些凋亡/存活相关分子如p53、BIM和NF-kb也在TKI耐药中发挥作用,有望成为新的耐药治疗靶点。

EGFR-TKI 是 EGFR 突变患者的标准一线治疗。然而,如何延缓和克服其耐药性,使疗效最大化成为临床亟待解决的问题。

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