日本第一:EGFRTKI耐药的非小细胞肺癌患者接受过化疗

2919 最新的奥希替尼耐药后怎么办?

作为第三代EGFR靶向药物,奥希替尼是初始治疗的首选药物,可实现18.9个月的无进展生存期。目前广泛用于肺癌患者,但奥希替尼的耐药性存在问题。也急需处理。在2019年5月31日开幕的ASCO年会上,好消息接踵而至,奥希替尼耐药问题已取得初步进展。

通用名称:U3-1402

产品名称:无

制造商:第一三共制药

目标:HER3

是否上市:未上市

对 EGFR TKI(酪氨酸激酶抑制剂)耐药的 EGFR 突变非小细胞肺癌 () 患者的治疗选择有限,但在 57%-67% 的 EGFR 突变患者中发现不同水平的 HER3 ()为此,第一三共制药开发了一种针对 HER3 的抗体-药物偶联物 U3-1402。

该研究评估了 U3-1402 在转移性或不可切除 EGFR 突变患者中的安全性/耐受性和初步活性。受试者为患者,所有患者每 21 天接受一次 U3-1402 静脉输注。

截至 2019 年 2 月 25 日,23 名患者参加了 4 个剂量水平(3.2、4.8、5.6、6. 4mg/kg),其中 7 例退出治疗,16 例可用于评估。

患者的中位年龄为63岁,13例EGFR外显子19缺失,9例EGFR突变,1例EGFR突变。所有患者均接受过 EGFR TKI;21 人接受了奥希替尼,10 人接受了化疗。19例患者肿瘤组织中检测到HER3表达,阳性率为100%。

结果显示,所有患者肿瘤均缩小,中位缩小率为29%(肿瘤缩小范围为3%-80%),DCR(疾病控制率)为100%!重要的是,U3-1402 对继发于 EGFR-TKI 耐药的不同途径(包括 HER2、CDK4)!

患者最常见的不良反应为:恶心(60%)、疲劳(40%)、呕吐(33%)、食欲下降(27%)和脱发(20%);最常见的 3 级不良反应是:恶心、缺氧和血小板计数减少。

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通用名称:JNJ-372

产品名称:无

制造商:强生+

目标:EGFR、cMET

是否上市:未上市

JNJ-372 结合 EGFR 和 cMet 以阻断配体结合,促进受体降解,并在 EGFR 突变模型(包括敏感突变和其他罕见突变)中触发抗体依赖性细胞毒性。

试验共纳入晚期EGFR突变患者108例,其中EGFR第三代耐药患者58例,EGFR EXON 20插入突变患者27例。

患者在第一个 28 天周期每周一次静脉内接受 JNJ-372(140-1400 毫克),之后每周两次。

58例EGFR三代耐药患者ORR为28%,16例肿瘤部分缓解患者包括8个突变、3个MET扩增和5个其他耐药机制(非EGFR耐药突变或MET扩增)。

27例EGFR EXON 20插入突变患者ORR为30%,8例肿瘤部分缓解,其中1例波齐替尼耐药。

患者报告的最常见不良反应是:皮疹(56%)、输液相关反应(62%)、甲沟炎(26%)和便秘(22%)。其他 EGFR/cMET 相关不良反应包括口腔炎 (15%)、瘙痒 (14%)、外周水肿 (11%) 和腹泻 (7%)。34%(8%与治疗相关)发生呼吸困难(6%)和肺炎(3%)。

产品名称:

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通用名称:奈西妥珠单抗()

制造商:礼来公司

目标:EGFR

批准适应症:治疗既往未接受过药物治疗的晚期(转移性)鳞状非小细胞肺癌()患者

奥希替尼(第三代 EGFR TKI)在 EGFR 突变和 TKI 耐药阳性患者中具有有效活性,但在阴性、阳性和插入突变患者中可能发生疾病进展(PD)。本研究检测了在特定 EGFR TKI 耐药环境中对西妥珠单抗和奥希替尼耐药的 EGFR 抗体的表达。

在晚期 EGFR 突变测试患者中,对西妥珠单抗耐药的 600 毫克和 800 毫克(每 21 天 1 次,第 8 次静脉注射)+ 奥希替尼 80 毫克(每天一次)。该试验分为四个扩展队列(每个 18 名患者),包括:

A) 1/2 代 TKI 作为最后一次治疗后的阴性和疾病进展

B) 第三代 TKI 后的阴性和疾病进展

C) 3 代 TKI 后阳性和疾病进展

D) EGFR 插入和先前化疗后的疾病进展

结果显示,该方案3代TKI进展的ORR为13%,共突变/共突变患者的ORR为50%。第 3 代 TKI 进展的中位 PFS 为 2.5 个月,有/换位患者的 PFS 为 6.4 个月。对于 1/2 代 TKI 耐药患者,该方案的 ORR 为 29%。

与药物相关的 3 级不良反应发生率为 27%(15 例),主要是皮疹(7 例,13%)。

代码:HMPL-504/

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通用名称:(萨沃替尼)

制造商:阿斯利康+和记黄埔

目标:c-MET

是否上市:未上市

在 III 期和研究中,MET 扩增被确定为对奥希替尼耐药的最常见机制。EGFR-TKI耐药后出现MET扩增的患者可占5-10%(1/2代TKI耐药后)或15-25%(3代TKI耐药)。

是一种口服、强效、高选择性的 MET-TKI,在 Ib 期研究中与奥希替尼联合使用时具有可接受的安全性。

符合条件的患者具有组织学/细胞学证实的 EGFR 突变并被诊断为 MET 阳性。患者已接受 1-3 线先前治疗(必须包括奥希替尼)并有放射学进展。患者每天一次口服奥希替尼 80 mg 加 ,为期 28 天。

结果显示,奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后MET阴性患者的ORR为52%。第三代 TKI 耐药后 MET 阳性患者的 ORR 为 28%。

最常见(≥20%)的不良反应是恶心、呕吐、腹泻、疲劳、食欲下降和发烧。43例(90%)患者发生治疗相关不良反应,11例(23%)患者出现≥3级的常见不良反应。两名(4%)患者死亡但与治疗无关。

1.在接受 U3-1402 治疗的患者中达到 100% DCR

2.在接受 JNJ 327 治疗的患者中,第三代 TKI 耐药患者的 ORR 为 28%,EGFR EXON 20 插入突变患者的 ORR 为 30%。

3.在接受奥希替尼联合西妥珠单抗治疗的患者中,第三代 TKI 耐药患者的 ORR 为 13%,第一代和第二代 TKI 耐药患者的 ORR 为 29%。

4.在奥希替尼联合萨沃替尼治疗的患者中,1/2代TKI耐药后MET阴性患者的ORR为52%,3代TKI耐药后MET阳性患者的ORR为28%。

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