双免疫争夺一线战场之时，EGFR靶向治疗更是出现新花样

2020年5月29日至6月2日，ASCO年会正式召开线上虚拟会议。今年的（非小细胞肺癌）专场充满惊喜。在双重免疫争夺一线战场之际，EGFR靶向治疗甚至出现了新花样，其他靶点星光熠熠，普遍震撼的数据陆续发布。总的来说，ASCO会议的数据可以概括为以下六个发展方向。

表1会议内容汇总及分类

目标文章的缩略版

1.EGFR辅助治疗时代可能来临

1.1 研究：佐剂奥希替尼大获全胜，将疾病复发或死亡风险降低 83%！ （抽象号LBA5）

1.2 中国研究：使用佐剂吉非替尼更新总体生存数据（摘要编号 9005）

2.EGFR突变一线治疗大赛：各种花式组合方案登场

2.1 EGFR-TKI联合放疗一线延长PFS和OS的中国III期研究（摘要号9508）

2.2 奥希替尼 + 吉非替尼！ ? EGFR-TKI双重组合的一线治疗，有望抑制耐药突变（摘要号9507）

2.3研究OS数据公布，厄洛替尼+贝伐单抗不幸未能延长生存期（摘要号9506）

2.4双国药冲上一线：安罗替尼+埃克替尼公布初步数据（摘要号9573）

2.5 + 吉非替尼 + 雷莫芦单抗作为一线治疗的研究（摘要号 9564）

3.多个三代EGFR-TKI如火如荼，一二线EGFR-TKI百花齐放

3.1 奥希替尼治疗脑转移患者无需放疗，ORR 为 66.7%（摘要号 9597）

3.2 奥希替尼治疗（插入突变），中位 PFS 为 9.6 个月（摘要编号 9513）

3.3 EGFR突变一线治疗，PFS达到18个月（摘要号9574）

3.4 ()治疗突变，ORR达到74.10%（摘要号9602）

3.5 EGFR突变脑转移患者行后治疗，颅内DCR达到90.8%（摘要号9571）

4.肺癌其他靶点新药奋战，开创靶向治疗新时代

4.1 ALK融合：艾乐替尼、劳拉替尼、布加替尼又传来好消息

4.1.1 艾乐替尼5年OS率达到62.5%，创一线新纪录，ALK阳性晚期“转”为慢性病（摘要第951号8）

4.1.2（）用于艾乐替尼耐药，PFS达到7.3个月（摘要号9537）

4.1.3（劳拉替尼）用于脑部进展，颅内DCR达到95%（摘要号9595）

4.2MET三管齐下，国产药沃利替尼最新数据闪现ASCO

4.2.1萨沃替尼治疗MET 14跳跃突变，PFS达到9.7个月，国内适应症已被接受（摘要号9519）

4.2.2 用于治疗 MET 14 跳跃突变（摘要号 9556）

4.2.3 处理 MET 14+ 和高水平 MET 扩增（摘要编号 9509、9520）

4.3 HER2/药物

4.3.1 DS-8201治疗HER2突变，后行ORR为61.9%（摘要号9504）

4.3.2-靶向新药，后线O​​RR超过20%（摘要第950号5）

一、EGFR突变辅助治疗：

会议上最重要的两项研究

1、研究：佐剂奥希替尼大获成功，

疾病复发或死亡的风险降低 83%！

该研究是一项 III 期、双盲、全球临床试验，纳入接受完全手术切除的 IB/II/IIIA 期 EGFR 突变 (/) 患者，无论他们是否接受了术后辅助化疗。入组后，患者被随机分配接受第三代 EGFR-TKI（酪氨酸酶抑制剂）奥希替尼（80 mg/天）或安慰剂，直至疾病复发或 3 年（或其他停药标准）。

图1 III期研究设计

结果显示，在 II-IIIA 期患者中，奥希替尼组与安慰剂相比显着延长了中位 DFS（无病生存期）（未达到 vs 20.4 个月，P<0.0001），将疾病复发或死亡的风险降低了 83%（HR 0.17），达到了主要研究终点。奥希替尼组的 1 年和 2-年 DFS 率显着高于安慰剂组（97% vs 61%、90% vs 44%），3 年 DFS 率提高 50% 以上（80% vs 28%），创下EGFR突变 辅助治疗创历史新高！

图 2 DFS，研究的主要终点

在总体人群 (IB-IIIA) 中，奥希替尼的中位 DFS 也显着优于安慰剂（未达到 vs 28.1 个月，HR 0.21，P<0.@ >0001）。两组的1、2年和3年DFS率分别为97% vs 69%、89% vs 53%和79% vs 41%。西替尼治疗效果明显。

图 3 研究的次要终点（总人口的 DFS）

在每个亚组分析中，辅助奥希替尼是有益的。奥希替尼安全性极佳，大部分AE（不良事件）为1-2级轻度，3级及以上AE发生率较低。

2、中国研究：

更新了辅助吉非替尼的总生存期数据

这是由吴一龙教授主导的国内EGFR术后辅助治疗研究，又称研究。这项 III 期研究招募了完全手术切除后 EGFR 突变阶段 II-IIIA 的患者，随机接受吉非替尼/天或化疗。在 ASCO 2017 上公布的 DFS 结果：吉非替尼明显优于化疗，中位 DFS 为 28.7 个月 vs 10.7 个月； OS（总生存期）结果和长期 DFS 随访结果。

图4研究设计图

结果显示，在 ITT（意向治疗）人群中，吉非替尼组和化疗组的中位 OS 无差异，75.5 个月 vs 62.8 个月（P=0.674，HR 0.92），5 年 OS 率 53.2% vs 51.2%。在研究方案）人群中，也有两组的 OS 无差异（75.5 个月 vs 62.8 个月，HR=0.92，P=0.68 6）。

图5 OS研究结果

DFS 长期随访结果，ITT 人群的中位 DFS 为 30.8 个月 vs 19.8 个月（P=0.001）@ >, 均组 3 年 DFS 率为 39.6% vs 32.5%，5 年 DFS 率为 22.6% vs 2< @3.2%. PP 人群中位 PFS 为 30.8 个月 vs 19.8 个月（P

图 6 研究 DFS 结果

研究表明，改善的 DFS 和潜在的 OS 益处使佐剂靶向成为可能的首选策略。

二、EGFR突变一线治疗大赛：

各种花式联名方案在舞台上绽放

我们都知道，目前EGFR突变的一线治疗是以EGFR-TKI单药为标准方案。然而，一个新的时代似乎即将到来。在本次ASCO会议上，公布了多个TKI联合方案的成果，包括TKI+放疗、TKI+抗血管生成药物，甚至还有双EGFR-TKI的开脑方案。最近，美国食品药品监督管理局（FDA）甚至批准了厄洛替尼+雷莫芦单抗用于EGFR突变一线治疗的适应症。 EGFR-TKI单药时代结束了吗？ ！一起来看看重点研究。

1、EGFR-TKI联合放疗的中国III期研究，

PFS 和 OS 的一线扩展

该研究是四川省人民医院曾明教授团队一线使用EGFR-TKI+放疗的III期研究。包括未经治疗的晚期 EGFR 突变寡转移（≤5 个转移）患者。治疗方案 TKI 联合或不联合放疗作为一线治疗。联合放疗组患者每个病灶均接受SBRT（立体定向放疗）。

图7研究设计图

结果显示，在入组的 133 名患者中，TKI+RT 组成功且显着延长了中位 PFS（无进展生存期），即 20.20 个月 vs 12.5个月（HR 0.6188，P<0.001），中位 OS 也显着延长（25.50 个月 vs 17.40 个月，HR 0.6824，P<0.001）.

图8研究中PFS和OS的结果

在安全性方面，加用放疗并未增加3级及以上AEs，两组间皮疹、肝损伤、肺炎等AEs发生率无差异。

表2本研究主要不良反应

双关键指标的延伸对于EGFR寡转移的一线治疗具有重要意义，也印证了晚期肿瘤患者放疗的重要治疗地位。

2、奥希替尼+吉非替尼！ 一线治疗出现

双重EGFR-TKI组合有望抑制耐药性突变

无论是第三代EGFR-TKI奥希替尼还是第一代EGFR-TKI吉非替尼作为一线单药治疗，耐药后均可能发生继发性EGFR通路突变。临床前研究表明，两种TKI联合使用可抑制EGFR通路的二次突变，有望延缓耐药，延长PFS时间。

对此，美国学者进行的这项I/II期研究（ No. 9507）包括未经治疗的晚期EGFR突变患者，一线治疗采用奥希替尼联合吉非替尼。

图9 奥希替尼+吉非替尼一线治疗方案设计

共有 27 名患者入组。结果表明，ORR（客观缓解率）为88.9%，DCR（疾病控制率）为100%。

图 10 双 EGFR-TKI 研究结果

在17例基线血浆EGFR AF（等位基因片段）患者中，治疗两周后AF值显着降低，EGFR突变几乎完全消除。中位PFS未达到，估计值为22.5个月，优于奥希替尼以往单药数据（18.9个月）。此外，对于疾病进展的患者，未发现EGFR靶点的二次突变，未发现组织学转化。

双EGFR-TKI能否成为新突破？期待PFS和OS数据的后续成熟。

图11 EGFR-TKI双重治疗后血清EGFR清除率

3、研究操作系统数据公布，

不幸的是，厄洛替尼 + 贝伐单抗未能延长生存期

该 III 期研究的先前数据显示，与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗延长了 EGFR 突变患者的中位 PFS（16 个月 vs 9.@ >7 个月，HR 0. 54），大会上公布了OS结果。

两组之间的 PFS2（从随机化到第二次疾病进展或死亡的时间）没有显着差异，28.6 个月 vs 24.3 个月（P=0.@ >205）.与单独使用厄洛替尼相比，厄洛替尼+贝伐单抗也未能显着延长中位OS。药物组OS为50.7个月vs 46.2个月（P=0.973）。在亚组分析中，联合治疗组更多的人群（性别、年龄、体能、脑转移等）也未能表现出 OS 优势.

图12 OS研究结果

4、国产双药冲上一线：

安罗替尼 + 埃克替尼公布初步数据

安罗替尼是中国自主研发的口服抗血管生成药物。埃克替尼是中国研发的第一代EGFR-TKI。本次会议公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗晚期EGFR突变的研究成果。

该研究共分析了 30 名患者。结果显示ORR为70%，DCR为96.7%；安全是可以忍受的。数据处于早期阶段，需要PFS和OS结果来判断这种组合的疗效。不过，这两种药物都是国产口服抗癌药，在价格和药品可及性上都有优势，值得期待。

图13安罗替尼+埃克替尼的疗效

5、吉非替尼+雷莫芦单抗一线治疗+研究

+ 研究模拟研究，区别在于厄洛替尼被吉非替尼取代。该研究纳入了接受吉非替尼 + 雷莫芦单抗作为一线治疗的晚期 EGFR 突变的初治患者。

图 14/+研究设计

共纳入 82 名患者。结果显示，中位随访时间13.8个月，PFS数据不成熟，1年PFS率达到65%。 ORR 为 71%，DCR 为 99%。中位 DOR（反应持续时间）为 13.6 个月。

图 15+ PFS 研究结果

三、多个第三代EGFR-TKI正在研发中，

百花盛开在第一行和第二行

1、奥希替尼用于未经放疗的脑转移患者，

ORR 为 66.7%

奥希替尼具有很强的穿透大脑的能力。 II 期研究包括接受脑转移瘤治疗的 EGFR 突变患者，分为队列和一线队列，均接受 80 毫克/天的奥希替尼治疗。本次公布的结果为队列数据。

图 16 研究设计图

40 名阳性患者中有 20% 有症状。结果显示，按照评价标准（与评价脑转移疗效的标准相似），颅内ORR为66.7%，按照标准为70%。总体 ORR() 为 40.5%。中位 PFS 为 7.1 个月，中位 OS 为 26.1 个月，中位颅内 PFS 为 19.8 个月。对于脑转移患者，奥希替尼显示出非常惊人的效果。

图 17 研究结果

2、奥希替尼治疗（插入突变），

9.6 个月时的中位 PFS

目前上市的第一代和第二代EGFR-TKI疗效不佳。这项 II 期研究尝试使用递增剂量的奥希替尼进行治疗。共纳入 21 名 EGFR 阳性晚期患者，每天接受奥希替尼治疗。这些患者接受的先前治疗线的中位数为 2。

结果显示确认的 ORR 为 24%（4/17），DCR 为 82%（14/17）。中位 PFS 为 9.6 个月，中位第一次 DOR 为未达到。奥希替尼有一定疗效。

图 18 奥希替尼治疗结果

3、EGFR 突变的一线治疗，

PFS 长达 18 个月

是第三代EGFR-TKI。一项 II 期研究评估了该药物在晚期 EGFR 突变患者一线治疗中的疗效。共分析了45名患者。

结果显示ORR为69%，DCR为91%。中位 PFS 为 18 个月。中位 OS 仍未达到，已超过 33 个月。中位 DOR (n=31）) 为 25 个月。 1年OS率为90%，2年OS率为65%，33个月OS率为56%。满意。

图19一线治疗的疗效

4、()治疗突变，

7 的 ORR4.10%

阿氟替尼是国产第三代EGFR-TKI。这项由史元凯教授领导的 IIb 期研究纳入了在第一代和第二代 EGFR-TKI 治疗后进展的晚期和阳性疾病患者，并接受了阿氟替尼治疗。共分析了 220 名患者。

结果显示ORR为74.1%，DCR为93.6%；中位 PFS 为 9.6 个月。在纳入的患者中，87 名有可测量或不可测量的颅内转移灶，29 名有至少一个可测量的颅内病灶。这29例患者的颅内ORR为65.5%，颅内DCR为100%，中位颅内PFS为11个月。 已显示出良好的进入大脑的能力。

表3厄氟替尼治疗突变的疗效

5、EGFR突变脑转移患者的线后治疗，

颅内 DCR 为 90.8%

是第三代EGFR-TKI。在一项 I/II 期研究中，先前接受过 EGFR-TKI 的无症状脑转移患者被纳入并接受治疗。结果显示颅内ORR为54.5%，颅内DCR为90.8%，未达到颅内中位PFS。

四、其他肺癌靶点的新药正在奋战，

携手开创靶向治疗新纪元

1、ALK 融合：艾乐替尼、劳拉替尼、布加替尼

又是好消息

艾乐替尼5年OS率达到62.5%，刷新一线记录，

将 ALK 阳性晚期“转化为”慢性病

ALEX 研究是艾乐替尼与克唑替尼在一线治疗 ALK 阳性晚期疾病的 III 期研究。该研究的 5 年 OS 结果在 ASCO 会议上公布。

结果显示，艾乐替尼组的中位OS明显优于克唑替尼组，未达到57.4个月（P=0.0376）@ >，将死亡风险降低 33%（HR 0.67）。接受艾乐替尼一线治疗的患者中共有 62.5% 存活 5 年，而 5克唑替尼的-年OS率为45.5%，目前普通人群的OS数据成熟度只有37%，从这个良好的趋势来看，艾乐替尼的中位OS很有可能接近10年.ALEX研究再创ALK融合新纪录，期待后续数据更新再创高峰。

图 20 ALEX 研究的 5 年 OS 结果

（）用于治疗艾乐替尼耐药，

7.3 个月的 PFS

是第二代 ALK-TKI，J-ALTA II 期研究评估了其治疗晚期 ALK+ 日本晚期 ALK-TKI 患者的疗效。

在使用艾乐替尼（有或无既往克唑替尼）取得进展的队列（n=47））中，布加替尼治疗的 ORR 为 30%，DCR 为 79%，中位 DOR 为 6.1 个月；中位 PFS 为 7.3 个月。 8例颅内转移瘤患者，颅内ORR为25%，DCR为88%，未达到中位颅内PFS。

图21 治疗艾乐替尼耐药的疗效

（劳拉替尼）用于脑部进展，

颅内DCR达到95%

这项 II 期研究评估了第三代 ALK-TKI 劳拉替尼在 ALK-TKI 治疗后仅有颅内进展的晚期患者中的作用。共纳入 22 名患者。结果表明，最佳颅内ORR为59%，颅内DCR达到95%； 1年颅内PFS率为81%。从初步数据来看，劳拉替尼治疗脑转移瘤的疗效令人满意。

图 22 劳拉替尼治疗后脑转移进展的颅内 ORR

2、MET三叉斧登场，

国产药物沃利替尼最新数据闪现ASCO

萨沃利替尼治疗 MET 14 跳跃突变，

PFS达到9.7个月，国内适应症已接受

萨沃利替尼是中国自主研发的MET-TKI。其用于治疗晚期MET 14跳跃突变的适应症也已获得NMPA（国家药品监督管理局）的认可，有望成为中国首个获批市场。 MET抑制剂。这项由陆顺教授牵头的 II 期研究纳入了 MET 14+ PSC（肺肉瘤样癌）和其他类型的晚期接受 治疗的患者。

该研究包括 25 名 PSC 和 45 名其他患者。结果：在可评估疗效的患者中，IRC（独立审查中心）评估的 ORR 为 49.2%，DCR 为 93.4%；研究者评估的 ORR 为 51.6%，DCR 为 91.9%。对于 PSC 患者，中位 PFS 为 5.5 个月，而其他类型的中位 PFS 为 9.7 个月。初治患者的中位 PFS 为 13.8 个月，接受过治疗的患者为 5.6 个月。

表4 沃利替尼治疗MET 14+的结果

MET 14 跳跃突变的治疗

这项名为 MET 14+ 的 II 期研究包括接受 MET 抑制剂治疗的晚期 MET 14+ 患者。纳入的患者中有43%为新治疗，43%接受过一线治疗，其余23%接受过二线或以上治疗。共有99例患者可评价疗效。

IRC 评估的总体人群 ORR 为 46.5%，DCR 为 65.7%，中位 DOR 为 11.1 个月。无论是通过组织活检还是液体活检证实，ORR/DCR 疗效相似。总人群中位 PFS 为 8.5 个月，组织活检组为 8.5 个月，液体活检组为 11 个月。

表 5 研究结果

MET 14+ 和高水平 MET 扩增的治疗

在 mono-1 II 期研究中，队列 1a 和 5a 包括 69 名接受过治疗的患者和 15 名未接受过治疗的高水平 MET 扩增患者（GCN≥10），分别使用治疗。

结果显示，一线治疗高水平MET扩增的药物ORR为40%（BIRC评估），DCR为66.7%；后线治疗（2/3线）ORR为29%，DCR为71%。

表 6 mono-1 队列 1a 和 5a 的结果

此外，在本研究的队列 6、队列 1 中，所有 3 名在二线治疗中具有高水平 MET 扩增的患者均达到 SD（疾病稳定）。在队列 6、队列 2 中，二线 MET 14+ 的 ORR 为 48.4%，DCR 为 90.3%（BIRC 评估）。

表 7 mono-1 队列 6 结果

3、HER2/药物

DS-8201治疗HER2突变，ORR达到61.9%

DS-8201 是一种新型抗 HER-2 ADC（抗体偶联药物）药物。该药临床开发进展迅速，已获FDA批准用于HER2阳性晚期乳腺癌的三线及以上治疗。来自 II 期研究的队列 2 数据在会议上公布。队列 2 共纳入 42 名晚期 HER2 突变患者，其中 35.7% 为亚洲人。患者既往治疗线数中位数为2，其中54.8%接受过PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗。

结果显示ORR为61.9%，DCR为90.5%，中位PFS为14个月，中位OS​​未达到。这种数据在后期线处理中还是可以达到的，不愧是HER2明星。

表 8 - 研究结果

靶向新药，后线O​​RR超过20%

（人类癌胚抗原相关细胞粘附分子9.0@>在多种肿瘤类型中过表达，包括非鳞状细胞癌患者。作为响应，针对该靶点的新型ADC药物已被开发出来。在初步研究中，64高表达患者（≥2+在≥50%的组织中表达）和28名中度表达患者（≥1%和

9.1@>

图30的研究设计

结果显示高表达患者的ORR为20.3%，DCR为64.1%，中位DOR为5.6个月；中度表达患者的ORR为7.1%，DCR为60.7%，未计算中位DOR。目前该药正在进行Ⅲ期临床试验，有望在高表达患者的后线治疗中与多西他赛进行比较。

9.7@>

研究结果如图31

作者 |于顺人

来源 |肿瘤内科频道

9.8@>

关键词：

ASCO，靶向性非小细胞肺癌

9.9@>

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