亚洲患者携带EGFR突变,1代EGFR靶向药对这类突变

大约 30%-50% 的亚洲患者携带 EGFR 突变。目前第一代EGFR靶向药物对此类突变患者的临床疗效优于传统的铂类化疗,并能有效延长PFS(无进展生存期)。预计)。但大多数患者在治疗1-2年后出现耐药,主要是20外显子突变所致。耐药突变患者的王牌药物是奥希替尼(,又称“9291”)。药物可以与797位的半胱氨酸结合发挥作用,但使用9291后经常发生的突变可以阻断这个结合位点,导致9291失效。这种突变的比例在15-20%之间。

目前,C79S的突变还有一个顺反突变的谜团。对于反式突变,采用三代的处理方法可以很好的解决。然而,对于顺式突变,尚无成熟的临床结果。很多医患朋友遇到定位就放弃了。今天小编就给大家展示一个国内9291耐药后治疗的案例,了解专家如何应对以及顺式突变的疑难病例。

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病程

患者,女,66岁,无吸烟史,2011年2月被诊断为右肺中央型低分化肺腺癌(IV期),纵隔淋巴结及胸膜转移。同年4月,患者口服吉非替尼(qd),一个月后病情部分缓解。

图A为治疗前,图B为吉非替尼治疗后

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1代抗3代

20 个月后(2013 年 1 月),肺部病变开始进展,随后覆盖整个右肺。考虑到患者可能对吉非替尼产生耐药性,患者改用口服奥希替尼(80 mg,qd)。治疗1个月后,肺部病变明显减少。然而,1年后(2017年2月),CT显示肺部病灶再次扩大。

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图C显示吉非替尼耐药后的疾病进展,D1显示肿瘤在奥希替尼治疗前侵犯右肺,D2显示奥希替尼治疗1个月后

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治疗计划反应的多重变化和三重突变

奥希替尼+贝伐单抗克服耐药性:

推测该患者可能对9291耐药,因此进行了血浆基因检测,结果显示3个EGFR突变同时阳性:21外显子突变(丰度6.0%),外显子 20 突变(丰度 1.7%)和外显子 20 中的顺式突变(丰富度 0.6%)。

贝伐单抗联合第一代 EGFR-TKI(厄洛替尼)可显着延长 EGFR(+) 患者的 PFS,这是由于之前的临床 II 期试验结果。基于此,患者接受了第三代 TKI(奥希替尼 80 mg,qd)联合贝伐单抗(15 mg/kg,q3w)的治疗。 2017年3月,经过6个月(2个周期)的治疗,肺部病变减少,胸闷气短症状明显缓解。奥希替尼联合贝伐克治疗奥希替尼耐药显着抑制肿瘤进展,缓解患者症状。

图 E 显示奥希替尼治疗 1 年后疾病进展,图 F 显示添加贝伐单抗后疾病缓解。

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解读一:

在这里,作者还分析了TKI联合贝伐单抗的相关机制。因为以往的研究表明,EGFR-TKI耐药后,肿瘤细胞对EGFR信号的依赖性降低,同时VEGF(血管内皮生长因子)水平会升高。贝伐单抗是临床上常用的 VEGF 单克隆抗体。当与 EGFR-TKI 联合使用时,它可以同时作用于不同的靶点(血管生成和 EGFR 激活)。靶向EGFR-TKI耐药患者可能会增加抗肿瘤疗效。一项 II 期临床试验得出结论,贝伐单抗和厄洛替尼的组合作为单一药物显着改善了 PFS。但贝伐单抗联合第三代EGFR-TKI的临床疗效尚未得到证实。本例中,基于上述理论,医生认为贝伐单抗与3代EGFR-TKI联合可能也有相当的效果,大胆将贝伐单抗与奥希替尼联合,成功缩小病灶。

再耐药,加布加替尼:

4个治疗周期(3个月)后,肺部病灶再次增大,病情进展。患者前后经历了多次耐药,此时治疗难度很大。根据最近的一项试验——布加替尼联合EGFR-TKI可以克服顺式突变和顺式突变TKI的第三代TKI的耐药性,患者在原治疗(奥希替尼+贝伐单抗)的基础上采用布加替尼治疗。 (, qd)。治疗1个月,肿瘤病灶明显缩小,部分缓解!

基因检测在 2 个月后进行。结果非常令人惊讶。患者的基因突变丰度实际上降低了。检测报告为外显子21突变(丰度2.7%)、外显子20突变(丰度1.6%)和外显子20突变(丰度0.2%),其中比例丰度减少是最大的。符合临床肿瘤缩小。

患者目前无明显不良反应,仍在维持三药联合方案。结果表明,加用布加替尼对上述三种突变均有效,不仅控制了病灶的进展,而且降低了基因突变的丰度。

图G和H是加布加替尼前后对比

下图为加入布加替尼前后突变丰度的变化

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解读二:

作者还分析了布加替尼联合用药的内在机制。一些研究报道,当第一代 TKI 与第三代 TKI 治疗不处于同一 DNA 链时(即,反式突变),其敏感性更好。然而,顺式突变在临床上更为常见,就像本例中的情况一样。目前尚无顺式突变的有效方法,但在基础实验中,布加替尼可抑制顺式突变肿瘤细胞的生长,延缓9291诱导的获得性耐药。疗效,医生决定试一试。基于上述理论,布加替尼、贝伐单抗和奥希替尼的联合应用是史无前例的,并取得了惊人的效果。

研究告诉我们,布加替尼可以竞争性结合 EGFR 激酶结构域的 ATP 结合位点。 的氯化物、氧化膦和甲氧基是其对三重突变 EGFR 具有卓越疗效的关键因素。此外,在EGFR突变细胞中,布加替尼可有效抑制EGFR的磷酸化及其下游信号通路(如AKT和ERK1/2))。此外,贝伐单抗是否在三联疗法中发挥重要作用,还需要更多的研究来揭示。

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讨论

本例患者在使用奥希替尼 1 年后出现耐药性和顺式突变。对于第一次耐药,患者接受了贝伐单抗联合奥希替尼治疗,有效但不持久。根据布加替尼可改善奥希替尼诱导的耐药性和顺式突变,增加奥希替尼疗效,采用三药联合治疗,使病灶奇迹般地缩小。值得注意的是,加入 还降低了三种共突变(、、和)的丰度,其中降低最明显(见下图)。一些临床研究表明,突变丰度的降低可以反映EGFR-TKI的疗效,即本例中加入完美地反映了EGFR-TKI增强的效果。

这个案例是独特而创新的。一是成为贝伐单抗+奥希替尼治疗奥希替尼耐药患者成功的首个临床报告。突变的第一个成功故事。希望该病例能为临床EGFR耐药治疗提供完善的参考,为后续的多样本临床研究提供参考。

参考资料:

et al, of , , and cis- by , , : a case , 2018.9.7.

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