国家药监局/药渡国产创新药正在发力(附条件批准上市申请和优先审评三个新药鼓励性程序)

来源/医学

国内创新药正在发力。2018年以来，我国国产创新药进入蓬勃发展时期。随着国内创新药审评审批的不断加快，以及新药创制重大项目、国家重点研发计划等政策的支持，一批疗效确切、安全可靠、表现突出的国产创新药价格优势正在打破国外药企垄断，填补国内临床急需药品的空白。近日，国家食品药品监督管理总局也正式发布了突破性治疗药物、上市申请附条件批准和优先审评三项新药激励计划试行版，

图1 我国近年获批的1类创新药数量，注：1类新药，即国内外尚未上市的创新药，包括国产和进口品种

2020年上半年，国家药品监督管理局共批准6个一类新药：治疗药物5个，诊断试剂1个；国产创新药5个，进口药1个。地方创新药被列入国家重大新药创制专项，在食品药品监督管理总局优先审评中获批上市。其中， 和 获得食品药品监督管理局有条件批准。

表1 2020年上半年国内一类新药获批产品清单

注：智飞生物和诺华片的诊断试剂不是本次分析的重点1

在临床效益方面，这些本土创新药的安全性或有效性数据可与跨国公司媲美，部分指标甚至呈现出me-/best的趋势

1.1 中美首个国内获批产品——赞布替尼胶囊

2019年底，百济神州的获FDA加速用于治疗既往至少接受过一次治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为国内首个获准在美国上市的创新药。今年6月，该产品在中国获批用于既往接受过至少一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和接受过至少一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞性白血病（CLL）/小淋巴细胞。过去的。淋巴瘤（SLL）患者。

该靶点上市的第一个药物是依鲁替尼，2013年获批，但第一代BTK抑制剂口服生物利用度较低（F 具有较高的靶向选择性，因此具有高效、安全性优异的性能） .

用于 CLL/SLL 的批准是基于在中国进行的一项单臂关键 II 期临床试验的结果（;BGB-3111-205），其中包括 91 名患者（82 名 R/R CLL 患者） ; 9 例 R/R SLL 患者）。由独立审查委员会 (IRC) 根据修订后的指南（2008） 和（2014） 分类标准）进行审查。，肿瘤反应评估的疗效结果在CLL患者和SLL患者显示治疗的总体缓解率（ORR）为62.6%，包括3.3%的完全缓解（CR）和59.3%的部分缓解缓解（PR），22%的患者达到淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L），最常见的严重不良反应为肺炎（11.0%）。

在 MCL 中的国内批准是基于在中国 86 名患者（注册号：BGB-3111-206））的单臂、关键 II 期临床试验的结果，这些患者以前接受过中位治疗方案收到 2 (1-4）, 38.4% 的患者有高风险 MIPI 评分，15 有 TP53 突变。独立审查委员会 (IRC) 基于 (201 4）分类标准显示，治疗后总体缓解率为83.7%，其中完全缓解率为68.6%，部分缓解率为6< @8.6%。高达15.1%。最常见的严重不良反应（超过2%）为肺炎（8.1%）、出血（2.3 %) 和血小板减少症 (2.3%)。

在一项对依鲁替尼治疗复发和难治性套细胞瘤 (PCYC-1104//RAY)[ii] 的类似基线临床研究的汇总分析中，370 名先前接受过治疗的患者接受了中位数为 2 (1-9）, 其中73.2%接受过两种或两种以上方案的治疗，汇总分析结果显示总体缓解率为69.7%，完全缓解率仅为69.7%. 27.0%，部分缓解率为42.7%，中位缓解持续时间为21.8个月。

在刚刚结束的 2020 年 ASCO 线上会议上，百济神州宣布了其 BTK 抑制剂 与 治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的全球头对头 III 期临床试验。更新中的数据。额外的随访数据显示， 表现出比 更高的安全性和耐受性，并取得了更高的完全缓解/非常好的部分缓解率。在中位随访 24.2 个月时，总体意向治疗人群中研究者评估的完全和非常好的部分缓解率 (CR+VGPR) 的总和为 30.4% vs. 18.2%（P=0.03），对比截至2019年8月的数据，差距进一步扩大，差异更显着.

图 2 临床研究终点

与 相比， 的安全性和耐受性显着提高，不良事件 (AE) 的总体风险更低，尤其是在心房颤动中（ 3.0% vs. 18.4% ) 和其他需要特别注意的不良事件，显示出更有利的安全性。随着随访时间的增加， 试验组中没有新的患者因 AE 停止治疗。总体而言，在两个试验组中，因 AE 导致治疗中止的总体比例为 4.0% 与 9.2%，而因 AE 导致的死亡患者比例为 1.0 为 %，而 为 4.1%。与第一代BTK抑制剂za​​相比，

1.2 首个国产第三代EGFR靶向药物——甲磺酸阿美替尼片

阿美替尼是豪森制药研发并上市的国内首个第三代EGFR靶向药物。成年患者。我国约50%的晚期人群有EGFR基因突变[iii]。目前已经有很多针对EGFR突变的靶向药物上市，但仍有部分患者在接受第一代药物治疗后出现疾病进展阳性（约一半），对临床用药的需求较大。

在 2020 年 AACR 年会上公布的数据显示，在一项阿美替尼治疗 EGFR 突变阳性、一线 EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或转移性患者的临床研究中，224 名患者（其中 23 名至少有颅内可测量病灶），中位随访 11.4 个月，总体人群总体缓解率（ORR）为 68.9%，疾病控制率（DCR）为93.4 %，中位无进展生存期 (PFS) 为 12.3 个月，中位缓解持续时间 (DOR) 为 12.4 个月。脑转移反应评估，ORR为60.9%，DCR为91.3%，中位PFS为10.8个月，中位DOR为11.3个月.

图3 阿美替尼II期临床研究结果

首个第三代EGFR抑制剂奥希替尼的进口批准主要基于在亚太地区进行的研究。166 名可评价患者的结果显示，总体缓解率为 62%，疾病控制率为 88%，中位持续缓解时间为 9.9 个月，中位无进展生存期为 9.7 个月。阿美替尼是第一个国产的第三代EGFR抑制剂，也是世界上第二个第三代EGFR抑制剂。目前二线药物的临床数据显示，阿美替尼已成为全球首个中位无进展生存期超过1年的第三代EGFR。抑制剂。阿美替尼不仅为患者和医生带来了更多的治疗选择，

1.3 治疗丙肝的第二个1类新药——盐酸氯匹韦胶囊

康格生物研发的盐酸氯匹韦胶囊是国内第二个获批上市的治疗丙肝新药。与索非布韦联合用于治疗新治疗或干扰素治疗的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒感染，伴或不伴代偿期肝硬化。

氯吡韦联合索非布韦的II期临床研究包括110例新治疗的基因1、2、3或6例HCV感染，其中10.9%的肝代偿期患者对于肝硬化，意向治疗人群中 12 周的持续病毒学应答率为 98.2%。

图4 联合的II期临床研究结果

在中国大陆进行的另一项单臂、开放标签、III 期试验的数据显示，在 371 名丙型肝炎患者中，氯帕韦和索非布韦的联合使用率为 97%。

图5 氯吡韦联合索非布韦的III期临床研究结果

在此前市场上同类进口产品中，吉利德的索非布韦/维帕他韦复方单片和艾伯维的格卡瑞韦/匹伦他韦可用于全基因型丙肝患者的治疗，并且具有优异的治疗效果。国产1类新药盐酸氯吡韦为国内丙肝患者带来了更多的治疗选择，进一步解决了部分药品的可及性问题。结合后续康格获批的索非布韦仿制药，将为国内丙肝患者带来更实惠、更有效的治疗选择。

1.4 国内首个高选择性M1/M3胆碱能受体拮抗剂——芬环喹溴铵喷鼻剂

2020年3月，银谷药业苯环喹溴铵鼻喷雾剂获批上市。该药是我国首个合成的高选择性M1/M3胆碱能受体拮抗剂，可能抑制胆碱能神经介质。可诱导腺体分泌和炎症反应，缓解变异性鼻炎症状。苯环喹溴铵对M3受体的选择性最高，M1受体次之，对M2受体的选择性最低；其选择性接近M3和M1受体，明显高于M2受体，具有毒副作用低、使用安全、适用人群广泛等优点。由于该药的应用报告尚未公布，III期临床试验结果尚未公布，因此仅公布了人体耐受性研究结果。本试验单次给药可耐受125-2000μg，最大耐受剂量为2000μg、1500μg和2000μg，分4次给药，连续给药14天，安全性和耐受性良好. 2

从经济效益来看，地方1类新药有望进一步减轻患者医疗负担，扩大患者人群，进一步减轻社会疾病医疗负担。

目前百济神州的价格明显低于第一代BTK抑制剂的价格。如前所述，的每月治疗费用不到后者初始上市价格的一半，与依鲁替尼相当。医保谈判准入后奈杰尔胶囊价格不相上下，甚至MCL适应症每月治疗费用低于依鲁替尼胶囊；豪森药业的甲磺酸阿美替尼片略高于阿斯利康的医保首月西替尼每月治疗费用；公司的盐酸氯匹韦胶囊的每月治疗费用低于百时美施贵宝的相同目标的盐酸达卡他韦片剂，价格高于医保谈判准入后的价格。两种复方单片的每月治疗费用，另外，两者都需要与索非布韦或阿舒拉韦等其他药物联合使用，每月治疗费用可能会更高，但康格灵研发的索非布韦仿制药已经获批，而且具体后续价格如何制定还存在很多不确定性。

图6 医保谈判准入数量与新纳入药品降价情况

我国组织完成了四次药品和医保准入谈判，四次谈判中准入药品价格平均降幅为55%，近三年降幅进一步扩大。如果上半年获批的4个1类新药后续谈判纳入平均递减率，以为代表的本土1类新药有望进一步减轻患者医疗负担，扩大数量患者使用，进一步减轻社会疾病的医疗负担。截至目前，从药都数据库可以看出，我国在NDA/BLA下的1类新药还有31个，其中不少是国产创新药和进口1类新药。鼓励外资企业在华开展原创性开发和临床研究，不仅可以快速提升我国创新药临床研究能力，还可以促进国际合作与交流。更多优质低价的本土创新药的出现，可以在一定程度上缓解重大疾病患者的药品可及性和药物负担问题，从而保障人民群众用药的安全性和便利性。与此同时，医保基金的困难和问题也将迎刃而解。由此看来，地方创新药产业的发展对推动我国医药产业崛起、医疗费用负担、健康中国2030规划、

参考

[i] 郭宗儒。，一种在我国创造的抗肿瘤药物[J/OL]。中国药学杂志：1-10 [2020-07-09]。

[ii] 规则 S、M、Goy A 等。对于 / 单元格：3.5 年以上。2019;104:e211-4.

[iii]史毅，李杰，S，等。公共科学图书馆一号。2015;10(11): . 2015 年 11 月 2 日3. doi:10.1371/.pone.